抗菌药物合理应用是社会、卫生行政管理部门和临床医生关注的热点问题。儿童正处于生长发育期，器官的生理功能尚未发育成熟，抗菌药物的选择和使用有它的特殊性，提高临床医生对抗菌药物的认识是儿童安全、有效使用抗菌药物的关键。四环素类抗菌药物临床应用已有70余年历史，括非典型病原体如支原体、衣原体、军团菌在内的多种病原体均有很强的抗菌活性，是成人社区获得性肺炎(CAP)轻症和门诊患者的一线治疗药物。在儿童呼吸系统感染性疾病中的应用也逐渐增多。

一、四环素药物的分类

二、作用机制

四环素类药物经被动扩散和依赖能量的主动转运两种方式通过细菌细胞壁进入细胞内，能可逆地与细菌核糖体 30 S 亚基 A 位结合，阻止氨酰基?tRNA 与 mRNA?核糖体复合物受体部位结合，抑制细菌蛋白质的合成，达到抑制细菌生长的作用。

三、四环素类抗菌药物药代动力学/药效动力学特点

1、吸收

四环素类抗菌药物主要在胃、十二指肠和空肠吸收。四环素与食物同服，生物利用度降低50%。米诺环素和多西环素口服生物利用度90%以上，受食物影响小。奥马环素在空腹状态下口服生物利用度为34.5%，食物会降低奥马环素的吸收速率和程度，给药前4h内食用高脂肪、含乳制品的食物影响更明显。四环素类抗菌药物可与多价阳离子（铝、钙、铁、镁等)形成络合物而影响吸收，但多西环素和米诺环素与钙离子的结合力较低。替加环素和依拉环素口服生物利用度低，仅有注射剂型。

2、分布

四环素类抗菌药物在体液和组织中分布广泛，组织浓度高于血清浓度。

3、消除

四环素类抗菌药物消除途径各异。

4、四环素类抗菌药物的PD特点

四环素类抗菌药物是时间依赖性抗菌药物，具有较长的抗菌后效应。

四、四环素类抗菌药物在儿童群体的PK/PD特点

有关四环素类抗菌药物在儿童群体的PK/PD的研究十分有限，现有资料显示儿童的PK/PD特征与成人相似。

1、多西环素

2~8岁儿童多西环素剂量和8岁以上儿童相似，即第1天每次2.2mg/kg,每日2次；随后每次4.4mg/kg,每日1次或每次2.2mg/kg,每日2次；日剂量不超过200mg。

2、替加环素

建议替加环素可用于其他抗菌药物治疗无效的儿童严重感染，>12~17岁青少年，推荐：50mg,每日2次；8~12岁儿童推荐：每次1.2mg/kg,每日2次，单次最大剂量50mg。对于8岁以下儿童，建议负荷剂量1.0~2.0mg/kg后，维持剂量每次1.0~2.0mg/kg,每日2次。近年有研究支持加倍剂量替加环素在多重耐药菌所致严重感染儿童中有一定价值。

3、其他

米诺环素和多西环素药动学特征相似。米诺环素在儿童群体中的PK/PD数据缺乏，≥8岁儿童给药方案：负荷量每次4mg/kg,最大剂量200mg,维持量每次2mg/kg,每日2次，单次最大剂量100mg。8岁以下儿童亦可参考以上给药方案。

奥马环素、依拉环素，目前没有儿童PK/PD相关数据。

五、四环素类抗菌药物在儿童感染性疾病中的应用

1、肺炎

    四环素类抗菌药物一般不作为儿童肺炎的常规经验性治疗首选药物，8岁及以上儿童轻症CAP可选择多西环素或米诺环素单药经验性治疗，疗程建议10d。重症或有合并其他耐药菌风险患者可选用四环素类抗菌药物联合其他抗菌药物，疗程可酌情延长。对大环内酯类药物耐药或治疗72h无反应的儿童肺炎支原体肺炎（MPP)推荐使用米诺环素或多西环素治疗。

1）由流感嗜血杆菌、不产酶的肠杆菌和肺炎克雷伯菌感染引起的肺炎，可选择米诺环素或多西环素。

2）泛耐药肠杆菌科细菌所致的肺炎，替加环素应与碳青霉烯类、氨基糖苷类、多黏菌素联合应用。

3）嗜麦芽窄食单胞菌感染引起的肺炎，可选择替加环素、米诺环素、多西环素联合其他抗菌药物治疗。

4）CRE和碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染引起的医院内肺炎，替加环素、依拉环素可作为替代选择，疗程一般7d以上，与碳青霉烯类、多黏菌素等联合应用较单药治疗能获得更高的临床治愈率。

5）针对CRAB、MDRAB感染，可在大剂量舒巴坦或含舒巴坦复合制剂基础上，加用米诺环素或替加环素作为联合疗法组成部分。

6）甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌可选择米诺环素和多西环素。替加环素对MRSA敏感度几乎100%，医院内肺炎病情严重或存在死亡风险、肺炎链球菌菌血症、有MRSA感染风险且无其他替代药物时，可使用替加环素治疗。

2、皮肤和皮肤软组织感染(SSTIs)

1）MRSA是急性细菌性SSTIs的常见病原。SSTIs尤其是化脓性感染经验性治疗应覆盖MRSA。口服治疗疑似或确诊MRSA所致的SSTls,可选择米诺环素或多西环素，疗程一般为7~14d,具体根据局部恢复情况确定。静脉治疗疑似或确诊MRSA所致的SSTIs,在没有其他替代药物时可选择替加环素。

2）痤疮 四环素类抗菌药物不仅能够抑制痤疮丙酸杆菌生长，同时能发挥非特异性抗炎的作用，是治疗痤疮常用抗菌药物。对于中、重度青春期寻常痤疮患者，在联合使用过氧化苯甲酰及非抗菌外用药物的同时，可予第二代四环素类抗菌药物口服治疗。8岁及以上儿童中、重度寻常痤疮，可予米诺环素每次50~100g,每日1次或每日2次；多西环素每次50~100mg,每日1次或每日2次，或150mg,每日1次；四环素每次500mg,每日2次。为避免增加抗菌药物耐药性，寻常痤疮患者口服抗菌药物一般不超过3~4个月。四环素类抗菌药物联合外用药物治疗中度至重度玫瑰痤疮患者，平均治疗时间为8~12周，眼型玫瑰痤疮可延长至6个月。

3、腹腔感染(lAls)儿童腹腔感染包括腹腔脏器感染及脏器内外腔隙感染。

1）对于重症腹腔感染，替加环素一般不推荐单独使用，但若是由产金属β-内酰胺酶（MBL酶)的CRE分离菌株引起的非危重腹腔感染的儿童，可尝试进行单药治疗。

2）针对CRE和CRAB引起的腹腔感染，替加环素可作为多药联合治疗的选择之一，与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类、多黏菌素等联合。根据感染程度、部位及全身状况，疗程5~14d。

3)针对MDRAB、XDRAB感染，可选择米诺环素或替加环素与其他抗菌药联合治疗。

4、血流感染(BSls)

米诺环素、替加环素等对CRE和CRAB具有良好的抗菌活性，但以上药物常规剂量下血药浓度低，单药治疗的失败率较高，不推荐作为首选药物。

1）针对CRE引起的中重度BSS,可使用米诺环素、多西环素、替加环素联合碳青霉烯类、多黏菌素、氨基糖苷类等的两药联合方案，必要时可予三药联合方案，疗程通常为2周。

2）对于CRAB、MDRABi或XDRAB所致的BSIs,可采用以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础，联合米诺环素或替加环素的联合方案。

3）针对嗜麦芽窄食单胞菌所致的BSIs,可使用以SMZ-TMP为基础，联合加倍剂量替加环素、米诺环素。

5、泌尿系统感染(UTls)

四环素类抗菌药物尿药浓度低，一般不推荐作为尿路感染首选治疗药物。

1）对VRE引起复杂性尿路感染，可以选择替加环素。

2）针对CRE和CRAB引起的复杂性尿路感染以及尿路感染来源的全身脓毒症，在无更好选择的情况下，也可选择替加环素联合多黏菌素、氨基糖苷类等其他药物。

3）针对非典型病原体引起的UTs,四环素类抗菌药物是一线治疗药物选择：解脲脲原体感染可选择米诺环素或多西环素连续用药10~14d；沙眼衣原体感染可选择多西环素连用7d或米诺环素连用10~14d；生殖支原体感染可选择多西环素连用7d,之后阿奇霉素序贯治疗5d。

六、四环素类抗菌药物的不良反应

四环素类抗菌药物在儿童中的安全性与成人报道相当，对于8岁以下儿童患者，应重点关注胃肠道反应、牙齿永久性染色、牙釉质发育不良、可逆性骨生长抑制等不良反应。

1、常见的不良反应

胃肠道不良反应是四环素类抗菌药物最常见的不良反应，如恶心、呕吐、厌食、腹痛、胰腺炎等。

1）儿童应用替加环素引起恶心和呕吐的发生率较高。口服四环素类滞留于食管会引起药物性食管炎、食管溃疡，建议大量喝水送服，避免服药后立即平卧。

2）四环素类抗菌药物对钙有高亲和力，可沉积在胎儿、新生儿和儿童的生长骨及牙齿中，导致牙齿永久性着色，牙釉质发育不全，以及可逆性骨生长抑制。但与其他四环素类抗菌药物相比，短疗程使用多西环素引起牙齿染色的风险相对低。

3）由于皮肤组织中药物浓度高，四环素类光敏反应发生率较高，多西环素较常见，用药期间应避免直接暴露于日光，可通过穿防护衣物、使用防晒霜来减少光敏反应的发生。

2、少见的不良反应

四环素类抗菌药物很少引起超敏反应，但米诺环素相对多见。长期大剂量给予四环素类抗菌药物可引起严重肝损。四环素类抗菌药物对原有肾功能不全者可能会进一步加重肾功能损害。多西环素的肝肾毒性较少见。其他不太常见的不良反应，如替加环素引起剂量依赖性血液系统异常，米诺环素引起剂量相关性眩晕、药物性狼疮，米诺环素和多西环素引起特发性颅内高压等。

七、四环素类抗菌药物儿童超说明书应用建议

由于四环素类抗菌药物可能导致牙齿染色和牙釉质发育不良，第一代和第二代四环素类抗菌药物说明书均强调仅适用于8岁及以上儿童。但现有的研究提示，多西环素的钙亲和力较低，短期使用导致牙齿染色的风险较低。因此，临床若有必要，在权衡利弊后，可在所有年龄段儿童使用，但疗程不超过21d。米诺环素治疗8岁以下患儿的用药安全性也得到了越来越多的研究证实，短期应用同样未发生明显的牙齿变色、牙釉质发育不全、皮肤色素沉着和肝肾功能损害等情况，必要时也可短期使用，疗程不超过21d。

注：内容来源于《四环素类抗菌药物儿科临床应用专家共识（2024版）》

              《临床常用四环素